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Humanized Mice

CD34+ hematopoietic stem cell 이식된 인간형 마우스모델 수립 및 이를 이용한  임상 적용 모델 확립
 

연구의 배경 및 필요성/중요성

인간에게서 일어나는 질병들의 대다수가 면역반응 이상에 의해 발생하는 것으로 추정 및 보고되고 있다. 이와같은 질병들이치료법을 연구하기 위해 전 세계 과학자들이 다방면으로 연구에 매진하고 있으나, 그 방법들 대부분이 인간 생체 밖 환경이나 동물 모델에 국한되는 단점이 있어, 연구 결과물들을 전 임상 혹은 임상 시험에 적용하는 면에서는 문제가 많다.

목적

생쥐 B 세포, T 세포 및 NK 세포가 결핍되어 있는 신생 Rag2-/-γC-/- 유전자 변형 생쥐에 인간 제대혈로부터 분리한 CD34+ hematopoietic stem cells 단독 주입 또는 fetus thymus, liver 조직 등을 함께 이식함으로, 인간의 면역체계를 갖춘 생쥐모델(humanized mice model)을 생산하고, 이러한 humanized mice model에 면역치료가 요구되는 암, 골수이식, 자가 면역 질환 모델을 만들어 임상적용에 가능한 수준으로의 면역 체계 조절 현상 확인을 목적으로 한다.

내용

본 연구팀에서는 인간 제대 혈 근원 CD34+ hematopoietic stem cell이 이식된 Rag2-/-γC-/- 생쥐 모델 또는 이와 같은 모델을 보완할 수 있는 human fetus liver와 thymus 등이 함께 이식된 생쥐 모델을 사용, 현재까지 본 연구진에서 진행해왔던 암 치료 제 개발, 골수 이식, 자가 면역 질환 연구 결과들이 임상에 적용 가능한 지의 여부를 타진하고자 한다.
1980년대 후반부터 1990년대 초반에 의사들은 제대 혈이 풍부한 조혈모세포의 자원임을 인식하기 시작했다.
그 이후 제대 혈에서 얻어진 세포이식이 성공적으로 이루어졌으며 이들 세포를 이용한 치료 연구가 활발히 진행되고 있다. 제대 혈 수여자는 제대 혈 이식시 조혈모세포 수에 의존적이어서 체중의 제한이 있으나 이런 문제점을 해결하기 위하여 제대혈 내 조혈모세포를 증식시키기 위한 많은 연구가 진행되고 있다. 또한 골수 내 조혈모세포와 비교하여 그 차이점을 연구하는데도 많은 관심이 집중되어 있다.
제대 혈 내 줄기세포가 multiple germ layer(multipotent)또는 심지어 모든 germ layers (endoderm,ectoderm, mesoderm, pluripotent)의 세포를 발생할 수 있는 능력을 가진다는 제안이 있어왔지만 아직까지 구체적인 증거를 제시하는 자료는 없는 상황이다. 그러나 최근 골수 세포를 이용한 동물실험에서 조혈모세포가 뇌, 간, 근육, 피부, 신경, 관절을 구성하는 세포등 다양한 조직 세포로 분화한다는 보고는 제대혈내 세포가 다능 또는 만능 세포로 분화 가능성을 간접적으로 시사해 준다고 할 수 있다.
제대혈 근원 CD34+ hematopoietic stem cell 을 인간화된 마우스를 만들기 위한 재료로 사용하기 위해서는, 먼저 CD34+ 세포의 공급원을 정해야 할 것이다. 제 혈, 말초 혈액, 골수 등을 그 주요 공급원이라 할 수 있겠는데, 그 중에서도 생착을 위해서는 제대 혈 유래 CD34+ cell 이 선호되고 있다. 그 이유는 Lee YH et al.의 보고에서 제시된 바와 같이 제대 혈 유래 CD34+ cell 이 말초 혈액 유래 혹은 골수 유래 CD34+ cell 보다 migration potential 은 유사하나, adhesion 능력이 떨어져 생착이 지연된다는 단점이 있으나, 생착에 요구되는 세포수가 적어도 된다는 장점이 있기 때문이다. 추가적인 조사에 따르면, 세 가지 CD34+ cell 모두 세포 분열 정도에는 유의적인 차이가 나지 않았음으로 미루어, 기타 두 유래 CD34+cell 보다 조금 더 오래도록 progenitor 인 성격을 유지할 가능성이 높기 때문이다.

이와 같은 방법에 의해, humanized mouse가 만들어지면, 여기에 본 연구실에서 연구해 온 각 종 질병모델 (inflamatory bowel Ds,, islet, bone marrow transplantation)을 수립한 후, 그 간 본 연구실에서 개발해 온 각 종 therapy 제재들의 효능을 confirm 함으로써, 약재의 효능 test를 pre-clinical 단계에서 확인해보고자 한다.